Swee Lay Thein y Stuart Orkin acaban de recibir el Breakthrough Prize en Ciencias de la Vida —dotado con tres millones de dólares— por una investigación que comenzó hace décadas en el laboratorio y terminó cambiando la vida de pacientes con anemia falciforme, una enfermedad que afecta a entre 7 y 8 millones de personas en el mundo.
Su trabajo sentó las bases de Casgevy, la primera terapia génica con CRISPR aprobada para tratar esta enfermedad. Lo que no está tan claro es cómo una línea de investigación básica —sin objetivo terapéutico inmediato— pudo convertirse en una cura funcional para uno de los trastornos sanguíneos más devastadores de la historia.
Una enfermedad devastadora sin cura real hasta ahora
La anemia falciforme no es una enfermedad discreta. En los pacientes afectados, la hemoglobina —la proteína que transporta oxígeno en los glóbulos rojos— forma filamentos rígidos que deforman las células hasta darles esa característica forma de hoz. Las células se adhieren entre sí, provocan coágulos y mueren con facilidad, generando recuentos bajos de glóbulos rojos y episodios de dolor intenso conocidos como «crisis».
Cuando los glóbulos falciformes bloquean los vasos sanguíneos pulmonares, pueden desencadenar el síndrome torácico agudo: una complicación que depleciona los niveles de oxígeno y constituye la principal causa de muerte en estos pacientes. El hígado, el bazo y los pulmones acumulan daño de forma progresiva.
La beta-talasemia comparte parte de ese panorama. El organismo no produce cantidades suficientes de hemoglobina, lo que obliga a muchos pacientes a recibir transfusiones durante toda su vida. Ambas enfermedades afectan de manera desproporcionada a poblaciones de África, Asia y el Mediterráneo —precisamente las regiones con menor acceso a tratamientos avanzados.
La pista de la hemoglobina fetal: una investigación que empezó en los años 80
La observación clave llegó décadas antes de que existiera CRISPR. La pediatra Janet Watson advirtió que los bebés que más tarde desarrollaban anemia falciforme no mostraban síntomas al nacer y sus glóbulos rojos no adoptaban forma de hoz. Solo al superar la primera infancia emergía la enfermedad. La explicación estaba en el tipo de hemoglobina: los fetos producen una versión propia que, al madurar el organismo, es reemplazada por la hemoglobina adulta.
Thein empezó a preguntarse en los años 80 por qué algunos pacientes con talasemia presentaban formas notablemente leves de la enfermedad. Su hipótesis era que esas personas conservaban, de algún modo, la capacidad de seguir produciendo hemoglobina fetal en la edad adulta.
Para rastrear la genética detrás de ese fenómeno, reunió familias extensas con historial de la enfermedad —entre ellas, una familia de origen indio con más de 200 miembros repartidos en siete generaciones y varios continentes. Ese trabajo sistemático fue construyendo, poco a poco, el mapa genético que hacía falta.
BCL11A: reprimir al represor
El avance decisivo llegó al analizar pares de gemelos idénticos y fraternos con niveles muy altos o muy bajos de hemoglobina fetal. Ese diseño permitió a Thein y sus colegas identificar variantes genéticas relevantes y localizarlas en una región del cromosoma 11: el gen BCL11A.
BCL11A actúa como un interruptor que apaga la producción de hemoglobina fetal cuando el bebé crece. «Es un represor», explica Thein. Ciertas variantes naturales del gen impiden que ese represor funcione, y la hemoglobina fetal continúa produciéndose a lo largo de toda la vida.
La lógica terapéutica se volvió evidente: reprimir al represor permitiría a los pacientes volver a producir hemoglobina fetal y compensar así la hemoglobina adulta defectuosa. Orkin demostró cómo BCL11A mediaba el cambio entre ambas hemoglobinas y que la edición génica podía dirigirse a esa región con precisión. La empresa biotecnológica Vertex utilizó CRISPR para cortar la región represora, y de ahí nació Casgevy.
Casgevy: la primera cura funcional y sus limitaciones
El proceso de administración de Casgevy es complejo. Se extraen células de la médula ósea del paciente, se edita la región represora de BCL11A mediante CRISPR y se reinfunden las células modificadas. Una vez dentro del organismo, producen glóbulos rojos con altos niveles de hemoglobina fetal, compensando el defecto de la hemoglobina adulta.
Los resultados han sido transformadores para los pacientes tratados. Aun así, el proceso puede durar hasta un año, cuesta varios millones de dólares y requiere quimioterapia agresiva para preparar la médula ósea antes de la reinfusión. «Físicamente, es muy duro para el paciente», reconoce Thein.
Hay además un problema estructural de fondo. Las enfermedades que Casgevy trata afectan principalmente a regiones del mundo donde las infraestructuras necesarias para aplicar esta terapia —unidades de trasplante, equipos especializados, financiación— sencillamente no están disponibles. La cura existe, pero no llega a quienes más la necesitan.
El camino que queda: terapias in vivo y fármacos más accesibles
La comunidad científica no da por cerrado el problema. Una de las líneas más prometedoras es la edición génica *in vivo*: en lugar de extraer la médula ósea, modificarla en laboratorio y reinfundirla, se inyectaría directamente la maquinaria de edición génica en el paciente, eliminando los pasos más costosos y agresivos del proceso actual.
Thein también investiga Mitavipat, un fármaco oral ya aprobado para otras enfermedades sanguíneas como la deficiencia de piruvato quinasa y la beta-talasemia. El medicamento parece mejorar la salud metabólica general de los glóbulos rojos, y algunos de sus pacientes llevan seis años tomándolo «con resultados realmente significativos», según ha señalado. Hacen falta ensayos clínicos adicionales antes de que pueda aprobarse específicamente para la anemia falciforme.
El Breakthrough Prize reconoce un logro científico real. Pero el propio trabajo de Thein y Orkin apunta a lo que aún falta: pastillas, inyecciones o infusiones baratas y fáciles de administrar que puedan llegar a los millones de personas afectadas en los países con menos recursos. La primera cura es un hito. El siguiente reto es que sea, también, universal.