Los opioides son hoy la herramienta más eficaz contra el dolor severo, pero vienen con un precio conocido: pueden generar euforia, crear dependencia y, en dosis altas, detener la respiración hasta causar la muerte. Décadas de intentos por separar el alivio del riesgo han dado pocos frutos.
Ahora, un equipo de investigadores ha rescatado una familia de compuestos abandonada en los años cincuenta y ha diseñado una variante sintética que, en estudios con ratas, parece aliviar el dolor sin desencadenar los mismos efectos devastadores. Si ese perfil se confirma en humanos, podría abrir una vía distinta para tratar el dolor sin alimentar la crisis de adicción a los opioides.
Un compuesto olvidado durante décadas vuelve al laboratorio
Las nitazenas son una familia de opioides sintéticos desarrollada en los años cincuenta con una potencia analgésica hasta mil veces superior a la de la morfina. Ese poder, sin embargo, venía acompañado de un riesgo de sobredosis tan elevado que la investigación se abandonó y los compuestos quedaron prácticamente en el olvido.
La situación cambió cuando las nitazenas reaparecieron como drogas callejeras hace unos años, reavivando el interés científico por entender —y quizás reencauzar— su farmacología. Michael Michaelides, farmacólogo del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de Estados Unidos, aprovechó ese renovado interés para explorar si era posible rediseñar estos compuestos. El resultado es DFNZ, una nitazena sintética patentada cuyos resultados se publicaron en la revista Nature en abril de 2025.
Alivio del dolor sin la tormenta de dopamina
El hallazgo más relevante de DFNZ no es solo que alivia el dolor, sino cómo lo hace. A diferencia de otras nitazenas, no deprime la respiración de forma tan pronunciada, lo que reduce drásticamente el riesgo de sobredosis mortal.
Hay otro dato igualmente significativo: DFNZ no provocó una gran liberación de dopamina en el cerebro de las ratas. La mayoría de los opioides —morfina, fentanilo, heroína— inundan el sistema de recompensa con este neurotransmisor y generan euforia, que es el motor principal de la adicción. Si DFNZ no la produce, o la produce en mucha menor medida, su potencial para generar dependencia podría ser considerablemente más bajo.
Ratas, palancas y señales de adicción
Para medir ese potencial adictivo, el equipo diseñó experimentos de autoadministración: se insertaron catéteres en las venas yugulares de las ratas y se conectaron a una palanca que, al presionarse, dispensaba una dosis del fármaco. El mismo protocolo se repitió con morfina como comparador. Los resultados mostraron que las ratas se autoadministraban tanto DFNZ como morfina de forma repetida, lo que indica que ambas sustancias tienen algún potencial adictivo y que DFNZ no es completamente inocua.
Las diferencias emergieron al retirar el acceso a las drogas. Las ratas privadas de morfina mostraron síntomas de abstinencia mucho más severos —castañeteo de dientes, temblores, saltos— y seguían pulsando la palanca inútilmente durante mucho más tiempo. Las ratas sin DFNZ abandonaban ese comportamiento antes y con síntomas menos intensos, lo que apunta a una dependencia física y psicológica significativamente menor.
Una posible herramienta contra la adicción a la heroína
El equipo fue un paso más allá y exploró si DFNZ podría tener utilidad terapéutica en el tratamiento del trastorno por uso de opioides. En otro experimento, indujeron adicción a la heroína en ratas y las trataron después con DFNZ, fentanilo o un placebo.
Las ratas que recibieron placebo presionaron la palanca de heroína muchas más veces que las tratadas con DFNZ o fentanilo, lo que sugiere que ambos opioides redujeron el impulso de buscar la droga. A partir de estos datos, Michaelides apunta que DFNZ podría emplearse de forma similar a la metadona o la buprenorfina. El propio investigador subraya, no obstante, que serían necesarios ensayos clínicos rigurosos en múltiples fases y la aprobación regulatoria correspondiente antes de cualquier aplicación en humanos.
Lo que aún falta por saber
Los resultados son prometedores, pero los propios autores reconocen lagunas importantes. La más relevante: el estudio no evaluó cómo el dolor crónico podría modificar el perfil adictivo de DFNZ. El alivio del dolor en sí mismo puede convertirse en un reforzador poderoso, capaz de impulsar la dependencia incluso en ausencia de euforia, y para enfermedades como el cáncer o el dolor posquirúrgico prolongado esa variable resulta crucial.
Natashia Swalve, profesora de neurociencia conductual en la Grand Valley State University que no participó en el estudio, señala otra limitación: los experimentos solo evaluaron la dosis con efecto analgésico. Dosis más altas —las que los pacientes podrían tomar al desarrollar tolerancia— podrían presentar un perfil adictivo diferente y más preocupante. Swalve estima que pasarán al menos diez años antes de que DFNZ pueda llegar a un hospital, considerando todas las fases de ensayos clínicos pendientes y los procesos regulatorios.
El camino desde una rata de laboratorio hasta un paciente es largo, y los opioides, dada su historia, exigirán una evidencia especialmente sólida. Lo que este estudio aporta, por ahora, es una dirección distinta: la posibilidad de que no todos los opioides potentes tengan que venir con el mismo precio devastador.