El cerebro adulto no regenera las neuronas perdidas. Esa limitación, asumida durante décadas como una frontera biológica infranqueable, ha condicionado toda la investigación sobre el Alzheimer: si las neuronas mueren, no vuelven.
Un equipo de científicos chinos acaba de cuestionar esa premisa en primates no humanos. Mediante una terapia génica experimental, lograron que células de soporte cerebral —que nunca estuvieron destinadas a convertirse en neuronas— hicieran exactamente eso. Y los animales con un modelo de la enfermedad empezaron a recordar.
El problema que los fármacos actuales no pueden resolver
El Alzheimer destruye neuronas de forma progresiva e irreversible. Los tratamientos disponibles hoy —inhibidores de la actividad neuronal, principalmente— ofrecen un alivio sintomático modesto y tienden a perder eficacia con el tiempo. No detienen el avance de la enfermedad.
Los anticuerpos monoclonales lecanemab y donanemab, aprobados recientemente, representan un paso adelante: están diseñados para reducir la acumulación de amiloide beta en el cerebro. Los ensayos clínicos, sin embargo, han arrojado resultados mixtos en cuanto a mejora cognitiva, y algunos pacientes han experimentado efectos adversos graves, incluido edema cerebral.
La magnitud del problema hace urgente buscar alternativas. Se estima que en 2050 el Alzheimer afectará a 82 millones de personas mayores de 65 años solo en Estados Unidos. Ninguno de los tratamientos actuales aborda la pérdida neuronal que subyace a la enfermedad.
La idea controvertida: convertir células gliales en neuronas
Las neuronas son células altamente especializadas que, en condiciones normales, no se dividen. Una vez perdidas, no se reemplazan. El cerebro también contiene células gliales —astrocitos y microglía, entre otras— en número superior al de las propias neuronas, lo que las convierte en candidatas naturales para una posible reprogramación.
En 2014, un equipo vinculado al investigador Wenliang Lei demostró por primera vez en ratones con lesiones cerebrales que los astrocitos podían convertirse en neuronas funcionales si se les forzaba a expresar NeuroD1, un factor de transcripción normalmente presente solo en neuronas.
El trabajo fue pionero, pero también polémico. Otros laboratorios cuestionaron hasta qué punto esa conversión glial-neuronal realmente ocurría o era un artefacto experimental. Ese debate científico sigue sin cerrarse.
Cómo se diseñó la terapia y el modelo en primates
Para probar la terapia en un modelo más cercano al ser humano, el equipo indujo un estado similar al Alzheimer en macacos sobreexpresando la proteína Tau humana directamente en el hipocampo. Tras unas diez semanas, esa región mostraba cuatro veces más expresión de Tau que un cerebro sano, con una pérdida neuronal de entre el 55 y el 65 %.
La intervención consistió en administrar NeuroD1 mediante un virus adenoasociado modificado —un vector AAV— inyectado directamente en el cerebro de los animales. El virus también portaba la proteína GFP, que permitía rastrear bajo el microscopio qué células habían sido infectadas. Treinta semanas después del tratamiento, los análisis mostraron que los astrocitos que expresaban NeuroD1 habían adquirido perfiles de expresión génica propios de neuronas excitadoras funcionales, con una pequeña proporción de tipo inhibidor.
Resultados que fueron más allá de lo esperado
Además de la conversión celular, la terapia redujo la neuroinflamación. Según el propio Lei, el mecanismo implicaría una alteración en el estado de los astrocitos reactivos y una mejora en la activación de la microglía a través de la comunicación interglial.
Más inesperada fue la reparación parcial de la barrera hematoencefálica, que estaba dañada por la enfermedad. Los investigadores preveían que el tratamiento la comprometiera aún más —dado que los pies terminales de los astrocitos forman parte de su estructura—, pero ocurrió lo contrario.
En las pruebas de memoria, los resultados fueron igualmente destacables. Veintiún semanas después del tratamiento, los macacos con el modelo de Alzheimer recuperaron una capacidad de retención cercana a los niveles anteriores a la enfermedad, medida mediante la prueba de respuesta demorada.
Limitaciones y el camino hacia los ensayos clínicos en humanos
Los propios autores son cautelosos. El modelo animal solo afectaba al hipocampo, mientras que en pacientes humanos el Alzheimer compromete el cerebro en su conjunto. El número de animales estudiados fue reducido, con escasa representación femenina —un problema relevante dado que las mujeres son el grupo más afectado por la enfermedad.
La controversia científica sobre si la conversión glial-neuronal ocurre de forma genuina sigue sin resolverse, y los autores reconocen que hacen falta más estudios para confirmar los mecanismos implicados.
La investigación ya ha dado un paso hacia la clínica. La empresa NeuExcell Therapeutics, cofundada por Gong Chen —coautor del estudio—, ha iniciado un ensayo clínico en pacientes con Alzheimer en colaboración con el Hospital Provincial de Anhui. Si los resultados en humanos reproducen aunque sea parcialmente lo observado en primates, esta línea de investigación podría redefinir lo que se considera posible en el tratamiento de una enfermedad que, hasta ahora, solo avanzaba en una dirección.