Gregor Mendel describió hace más de ciento cincuenta años, con sus famosos guisantes, las reglas que gobiernan cómo los rasgos pasan de padres a hijos. Esas leyes siguen siendo el pilar de la genética moderna.
Un ambicioso estudio en ratones publicado en Nature Genetics ha documentado cientos de casos en los que marcas químicas sobre el ADN se heredan de formas que ninguna de esas reglas puede explicar. Algunos de esos patrones aparecen en la descendencia sin estar presentes en ninguno de los dos progenitores. Lo que todo esto implica para entender cómo se transmiten los rasgos —y quizás ciertas enfermedades— es lo que los investigadores están empezando a descifrar.
Las leyes de Mendel y sus límites
Las leyes de Mendel describen cómo se transmiten los alelos —las distintas versiones de un gen— de una generación a la siguiente. En los mamíferos, cada descendiente hereda un alelo de cada progenitor. Algunos alelos son dominantes y se expresan; otros son recesivos y permanecen ocultos cuando se emparejan con uno dominante.
La ciencia, sin embargo, ya conocía excepciones. La impronta genómica demuestra que la actividad de un alelo puede depender de si lo heredaste de tu madre o de tu padre, no de si es dominante o recesivo —un fenómeno que ya escapaba al marco mendeliano clásico.
La epigenética amplía ese cuadro todavía más. Estas modificaciones químicas alteran el funcionamiento de los genes sin tocar la secuencia de ADN en sí. El nuevo estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias, y lo lideraron conjuntamente investigadores de la Universidad Johns Hopkins y la Universidad Texas A&M.
Un estudio en tres generaciones de ratones
Para rastrear estos patrones, el equipo siguió a 79 ratones a lo largo de tres generaciones, todos ellos de entre cuatro y seis meses de edad. La primera generación incluyó 26 animales; la segunda, 34; la tercera, 19.
El foco principal fue la metilación del ADN, la modificación epigenética más estudiada: grupos químicos que contienen carbono e hidrógeno se adhieren a regiones promotoras del genoma y regulan si un gen se activa o se silencia.
Para analizar esas marcas se empleó secuenciación de lectura larga, una tecnología capaz de examinar segmentos de ADN de entre unos diez mil pares de bases hasta más de un millón. Aunque más laboriosa que la secuenciación convencional, ofrece una imagen más nítida de las diferencias entre alelos y de los sitios de metilación más distantes. El estudio analizó simultáneamente las secuencias genéticas y doce patrones conocidos de metilación heredada, algo posible gracias a nuevos métodos computacionales desarrollados por el estudiante de posgrado Adam Davidovich.
Más de 500 casos que desafían las reglas
El hallazgo central es contundente: 522 patrones de herencia —aproximadamente el 7 % del total analizado en cromosomas no sexuales— no siguieron las expectativas mendelianas.
Dentro de ese grupo destacan 54 eventos calificados como «emergentes»: rasgos de metilación que aparecieron en la descendencia sin estar presentes en ninguno de los dos progenitores. Las crías portaban marcas que ningún padre tenía.
Un ejemplo concreto lo ilustra bien. Dos ratones que carecían de metilación en un alelo específico produjeron descendientes en los que ambas copias de ese alelo aparecían metiladas. «La metilación pareció surgir de la nada», señaló Andrew Feinberg, profesor distinguido de Bloomberg en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins y colíder de la investigación.
La primera paramutación descubierta en un mamífero
Entre todos los hallazgos, uno destaca por su singularidad histórica: el estudio identificó el primer caso conocido de paramutación en un mamífero, en el gen Capn11.
La paramutación ocurre cuando la metilación presente en un alelo desencadena metilación en otro alelo distinto. «Es casi como si la metilación se transfiriera a otro alelo», explicó Feinberg. Hasta ahora, este fenómeno solo se había observado en plantas e insectos.
El gen Capn11 tiene un papel relevante en el desarrollo normal del esperma, y las alteraciones en su versión humana se han vinculado a la infertilidad y a trastornos relacionados con los espermatozoides. La región afectada está asociada a un elemento genético repetitivo sensible a factores ambientales; estudios previos ya habían conectado los cambios epigenéticos con la dieta, el estrés y el trauma.
Implicaciones para la salud y la investigación futura
El coautor Kasper Hansen, profesor de bioestadística en la Escuela Bloomberg de Salud Pública de Johns Hopkins, subraya el mensaje más amplio: este trabajo puede convencer a los científicos de integrar genómica y epigenómica con más frecuencia para obtener una imagen completa de cómo se heredan los rasgos que producen enfermedades o estados saludables.
Esa integración podría tener consecuencias directas en el diagnóstico clínico. Hoy los genetistas buscan principalmente variantes en la secuencia de ADN para explicar enfermedades hereditarias. Si los patrones epigenéticos también cuentan —y a veces emergen sin rastro parental—, el mapa de la herencia resulta bastante más complejo de lo que los modelos actuales contemplan.
El equipo ya tiene el siguiente paso en mente: investigar patrones similares en datos genómicos humanos. Ese trabajo podría revelar hasta qué punto estas formas no mendelianas de herencia influyen en enfermedades reales, y en qué medida factores como la dieta o el estrés moldean lo que transmitimos a nuestros hijos. La epigenética, al parecer, guarda aún muchas preguntas sin respuesta.